当代药物研发面临的主要挑战依旧是如何快速高效地发现先导化合物，而要实现这一目标就需要化学、生物学、信息学和多种相关技术的密切配合和通力协作。

 以靶点结构为基础的药物研发（structure-based drug discovery)是针对蛋白质活性靶点结构而进行的药物分子设计，相比于片段结构为基础的药物研发（fragment-based drug discovery)，此种设计策略具有很强的针对性。在了解目标蛋白活性位点的基础上，已经有多种增强药物分子与靶点连接能力的策略被开发和应用，其中比较常见的方法包括共价抑制剂(covalent inhibitor)，双底物抑制剂(bisubstrate inhibitor)和基于水分子结合口袋(water-binding pockets)的药物设计等等。其中，双底物抑制剂则是将两种可以与靶点结合的分子片段通过共价键连接起来，从而达到增强抑制剂与靶点结合能力和选择性的效果（图1）。而基于水分子结合口袋的药物设计则是通过氢健等作用方式，利用蛋白质通道中常见的水分子增强药物分子与目标靶点的结合能力（图2）。这些方法在抑制剂活性优化方面都有很好的应用。

  图1双底物抑制剂设计  

图2基于水分子结合口袋的药物优化

文章内容源于Overview of Recent Strategic Advances in Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., ASAP, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00359.